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Desde un principio el argumento fue escrito para que fuese un western eminentemente visual y cuya trama girara alrededor de la construcción de una línea de ferrocarril, con lo cual pretendían rendir homenaje a clásicos norteamericanos del género como "El caballo de hierro", "Unión Pacífico" o el episodio "El ferrocarril" de "La conquista del Oeste".
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Poco antes de las navidades de 1966, un joven Bernardo Bertolucci veía en un cine de Roma "El bueno, el feo y el malo" y tenía la oportunidad de conocer allí mismo a Leone, quien estaba en la cabina de proyección charlando con otro joven amante del cine y futuro cineasta Dario Argento. Los tres congeniaron de tal manera que, cuando Leone decidió poner en marcha la película, les contrató como guionistas, entre otras razones porque quería que su nuevo western fuese realmente novedoso y no una mera prolongación de su trilogía con Eastwood, de ahí que partiera de la base de no reutilizar a sus antiguos colaboradores en el guión.
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Leone aceptó hacer el western como fruto de un acuerdo de producción con Paramount Pictures, en el cual el director sería por primera vez productor, supervisando el proyecto a través de su productora Rafran, bautizada así a partir de las primeras sílabas de los nombres de sus hijas Raffaella, Francesca y Andrea.
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Leone afirmaba "me gustó tanto como quedó "El bueno, el feo y el malo" que ya no quería hacer más "westerns". Hablé con los productores más importantes de Hollywood, todos me recibían con los brazos abiertos tras el éxito de "El bueno, el feo y el malo". Me decían que harían lo que yo quisiera, pero no era cierto. Harían lo que yo quisiese siempre y cuando se tratara de otro "western". A lo más que llegaron fue a prometerme que si hacía un "western" más después producirían "Erase una vez en América". Así que acepté".
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En 1967 Leone no quería embarcarse inmediatamente en un nuevo western, ya que su interés estaba concentrado en la adaptación de una novela de tema mafioso, "The Hoods", de Harry Grey, la cual acabaría dando pie, tras un largo y tortuoso proceso, a "Erase una vez en América".
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La película nació como resultado del éxito previamente cosechado por Sergio Leone con "Por un puñado de dólares", "La muerte tenía un precio" y "El bueno, el feo y el malo".